AIDA

AIDA är APLs informationsdatabas som innehåller information om APLs läkemedel, framförallt lagerberedningar.

Produktresumé är produktinformation som är granskad och beviljad av Läkemedelsverket för rikslicenser.
Produktmonografi är produktinformation som inte är granskad av Läkemedelsverket. Förskrivaren har ansvar för att läkemedlet är medicinskt ändamålsenligt och att doseringen är adekvat.
Skyddsinformation visas där behov finns.

Bupivakain-fentanyl-adrenalin APL 1 mg/ml + 2 mikrog/ml + 2 mikrog/ml Infusionsvätska, lösning

Narkotika klass II: Beroendeframkallande medel. Iakttag största försiktighet vid förskrivning av detta läkemedel.

ATC-kod: N01AH51

Rikslicens

Förpackning Receptbelagd Övriga förskrivare Varunr
Påse, 500 milliliter Ja - 331074
1 Läkemedlets namn

Bupivakain-fentanyl-adrenalin APL 1 mg/ml + 2 mikrog/ml + 2 mikrog/ml infusionsvätska, lösning

2 Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

1 ml infusionsvätska, lösning innehåller:
Bupivakainhydroklorid 1 mg
Fentanylcitrat 3,14 mikrogram motsvarande fentanyl 2 mikrogram
Adrenalintartrat 3,64 mikrogram motsvarande adrenalin 2 mikrogram

500 ml infusionspåse innehåller:
Bupivakainhydroklorid 500 mg
Fentanyl 1 mg
Adrenalin 1 mg

Hjälpämnen med känd effekt:
Natrium 3,5 mg/ml
Natriummetabisulfit (E 223)

Innehåller inte konserveringsmedel.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se 6.1.

3 Läkemedelsform

Infusionsvätska, lösning

4 Kliniska uppgifter
4.1 Terapeutiska indikationer

Epidural behandling av peroperativ och postoperativ smärta.

4.2 Dosering och administreringssätt

Individuell dosering baserad på patientens ålder, vikt, fysiska kondition och hälsotillstånd samt övrig användning av läkemedel. Till äldre och till patienter med nedsatt allmäntillstånd liksom vid nedsatt lever- eller njurfunktion, hjärtblock och hypotyreodism ges lägre begynnelsedos. Patientens behov får sedan avgöra den individuella dosjusteringen.

Vuxna:
Startdos: vanligtvis 6-8 ml.
Underhållsdos: 6-12 ml/tim som kontinuerlig epidural infusion. Däremellan bolusdoser vid behov på 4 ml.

Högsta rekommenderade dos för bupivakain vid ett och samma tillfälle: 2 mg/kg kroppsvikt och är högst 150 mg inom en fyratimmarsperiod.
Maximal dygnsdos för bupivakain är 400 mg. 
­
­Barn över 1 år:­
Startdos: 0,1 ml/kg kroppsvikt (max 6 ml).
Underhållsdos: 0,1 ml/kg/timme som kontinuerlig epidural infusion och kan höjas till 0,3 ml/kg/timme. Däremellan bolusdoser vid behov på 0,1 ml/kg.

Monitorering: 
Blodtryck, puls, andningsfrekvens, sederingsgrad, smärtskattning, motorik i benen, insticksställe.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 eller mot lokalanestetika av amidtyp och andra opioider.

Epidural behandling ska inte ges vid följande tillstånd:
Gravt derangerad koagulation, blödningsbenägenhet eller samtidig behandling med antikoagulantia, hudinfektion kring insticksstället, neurologiska bortfallssymptom av perifer genes, samt komplikationer vid tidigare epidural- eller spinalanestesi.

Bupivakain

  • Bupivakain ska inte användas vid epiduralanestesi till patienter med uttalad hypotension såsom vid kardiogen och hypovolemisk chock.

Fentanyl

  • Sekretstagnation, andningsdepression.

  • Samtidigt medicinering med MAO-hämmare, eller inom 2 veckor efter avslutad behandling.

Adrenalin
-

4.4 Varningar och försiktighet

Bupivakain-fentanyl-adrenalin APL får endast ges om tillfredsställande övervakning sker och utvecklingen av patientens tillstånd och smärta följs. Regionalanestetiska ingrepp ska alltid utföras i närhet till återupplivningsutrustning. Inför stora blockader, såsom epiduralanestesi, ska en intravenös kanyl sättas innan det lokalanestetiska läkemedlet injiceras.

Epiduralanestesi kan vara förknippad med allvarliga komplikationer enligt följande:

  • Kardiovaskulär depression, speciellt vid samtidig hypovolemi. Försiktighet ska därför iakttas hos patienter med nedsatt kardiovaskulär funktion.

  • Epidural abscess eller meningit, är mycket sällsynt men allvarlig komplikation som kräver omedelbarhandläggning.

  • Epiduralt hematom är en sällsynt men allvarlig komplikation som kräver omedelbar handläggning.

Försiktighet ska iakttas inför beslutet att anlägga epiduralanestesi vid ryggtumör, spinal stenos eller färskt trauma i ryggen, eller annan relevant neurologisk sjukdom, sepsis, patienter med medvetandepåverkan samt tatuering på stickstället.

Bupivakain
Bupivakain kan orsaka akuta centralnervösa och kardiovaskulära toxiska effekter vid användning som leder till höga koncentrationer i blodet. Detta gäller speciellt efter oavsiktlig intravaskulär administrering eller administrering i rikt vaskulariserade områden.
Hjärtstillestånd eller dödsfall har inträffat vid användande av bupivakain vid epiduralanestesi eller perifer nervblockad. I vissa fall har återupplivning varit svår eller omöjlig trots adekvat behandling.

Patienter som behandlas med antiarytmika klass III (t.ex. amiodaron) bör stå under noggrann övervakning. EKG-monitorering övervägas eftersom hjärteffekterna av bupivakain och klass III antiarytmika kan vara additiva.

Epiduralanestasi kan leda till hypotension och bradykardi, i synnerhet vid samtidig hypovolemi. Risken för sådana effekter kan reduceras t.ex. genom intravenös tillförsel av kristalloid vätska och/eller injektion av vasopressor. Hypotoni ska behandlas omedelbart intravenöst med ett sympatomimetikum t.ex. efedrin 5-10 mg, som upprepas vid behov. Bradykardi behandlas med atropin 0,5 mg/ml, 1 ml i.v.

Försiktighet bör iakttas hos patienter med AV-block II eller III eftersom lokalanestetika kan sänka myokardiets överledningsförmåga.

Även äldre samt patienter med allvarlig leversjukdom, kraftigt sänkt njurfunktion, patienter i sent skede av graviditeten eller med generellt nedsatt allmäntillstånd kräver speciell uppmärksamhet.

Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för bupivakain för barn under 1 år har inte fastställts. Endast begränsad mängd data finns tillgänglig.
Vid epiduralanestesi bör barn ges stegvis ökande doser i proportion till deras ålder och vikt, eftersom i synnerhet epiduralanestesi i torakal nivå kan resultera i svår hypotoni och nedsatt andningsfunktion.
Kontinuerlig infusion av bupivakain hos barn kan leda till höga plasmakoncentrationer vilket kan ha negativa kardiovaskulära effekter.

Fentanyl
Den allvarligaste risken vid användning av potenta opioider är andningsdepression. Därför krävs en kontinuerlig övervakning och beredskap för andningsunderstöd och antidotbehandling. Andningsdepression är dosrelaterad och kan hävas med en specifik opioidantagonist t.ex. naloxon. Den andningsdepressiva effekten kan pågå längre än opioidantagonistens duration därför krävs ibland upprepad dosering av naloxon. ­

Bradykardi, och eventuellt hjärtstillestånd kan uppstå om patienten har fått otillräcklig mängd antikolinergika, eller när fentanyl kombineras med icke-vagolytiska muskelavslappnande medel. Bradykardi kan behandlas med atropin.

Försiktighet rekommenderas när fentanyl ges samtidigt med läkemedel som påverkar de serotonerga neurotransmittorsystemen. Om serotonergt syndrom misstänks ska behandling med fentanyl sätts ut.

Dosen bör reduceras till äldre och patienter med nedsatt allmäntillstånd. Särskild försiktighet ska även iakttas till patienter med något av följande tillstånd: vid skallskador samt vid orostillstånd under alkohol- eller sömnmedelspåverkan, nedsatt lungfunktion, bronkialastma, minskad respiratorisk reserv, okontrollerad hypotyreoidism, alkoholism. Sådana patienter kräver också förlängd postoperativ övervakning.

Opioider kan orsaka hypotoni, speciellt hos hypovolemiska patienter. Lämpliga åtgärder bör vidtas för att upprätthålla ett stabilt blodtryck.

Liksom andra opioider och p.g.a. de antikolinergiska effekterna kan administrering av fentanyl leda till ökat tryck i gallgångarna och i enstaka fall kan kramper i sfinkter Oddi observeras.
­
Fentanyl metaboliliseras huvudsakligen i levern och en del utsöndras oförändrad via njurarna. Patienter med nedsatt leverfunktion och/eller nedsatt njurfunktion bör övervakas noga med avseende på fentanyltoxicitet och vid behov ska dosen minskas.

Pediatrisk population:­
Säkerhet och effekt för fentanyl för barn under 2 år har inte fastställts.
Procedurer som involverar analgesi hos barn med spontan andning bör endast användas i samband med anestesi eller ges som en del av sedering/analgesi. Detta ska ske med erfaren personal i lokaler där det är möjligt att hantera plötslig rigiditet i bröstkorgen, som kräver intubering, eller apné, där ventilationen behöver stöttas.

Adrenalin
Särskild försiktighet skall iakttas hos patienter med hypertyreos, diabetes mellitus,trångvinkelglaukom, feokromocytom, hypertoni, hypokalemi, hyperkalcemi, kraftigt nedsatt njurfunktion, prostataförstoring som orsakar residualurin, cerebrovaskulär sjukdom, äldre patienter, patienter med chock (annat än anafylaktisk chock), organisk hjärtsjukdom eller hjärtdilation (svår angina pectoris, obstruktiv kardiomyopati, hypertoni) samt de flesta patienter med arytmier, organisk hjärnskada eller cerebral arterioskleros. Om koronarinsufficiens föreligger kan det framkalla bröstsmärta.

Adrenalin ska användas med försiktighet under förlossningens utdrivningsskede.

Hjälpämnen med känd effekt
Bupivakain-fentanyl-adrenalin APL innehåller 3,5 mg natrium per ml lösning, vilket motsvarar 0,175 % av WHO:s rekommenderade maximala dagliga intag på 2 g natrium för en vuxen. Ska tas i övervägande av patienter med kontrollerad natriumdiet.

Natriummetabisulfit kan i sällsynta fall ge allvarliga överkänslighetsreaktioner och kramp i luftrören.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Bupivakain
Bupivakain ska användas med försiktighet tillsammans med andra lokalanestetika eller klass IB antiarytmika, då de systemtoxiska effekterna är additiva.
Specifika interaktionsstudier med bupivakain och antiarytmika klass III (t.ex. amiodaron) har inte utförts men försiktighet rekommenderas.

Fentanyl
Centrala nervsystemet (CNS) depressiva
Opioidernas andningsdeprimerande effekt förstärks av barbiturater t.ex. primidon och fenobarbital. Kombinationen med fentanyl bör därför undvikas. Samtidig behandling med andra CNS-depressiva­ medel, såsom opioider, sedativa läkemedel t.ex benzodiazepiner, neuroleptika, hypnotika, narkosmedel, lugnande läkemedel, muskelavslappnande, sederande antihistaminer och alkohol kan förstärka den andningsdeprimerande effekten av opioid samt kan leda till hypotoni, djup sedering, koma eller dödsfall kan förekomma.
Samtidig användning av fentanyl i kombination med benzodiazepiner eller andra CNS-depressiva­ medel bör fentanyldosen sänkas baserat på kliniskt svar och patienten ska övervakas noggrant för andningsdepression, sedering och hypotoni.

Monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare)
MAO-hämmare kan öka effekten av narkotiska analgetika, särskilt hos patienter med hjärtsvikt. Fentanyl skall därför inte användas inom 14 dagar efter avslutad behandling med MAO-hämmare.

Serotonerga läkemedel
Samtidig administrering av fentanyl med serotonerga medel såsom selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) eller monoaminoxidashämmare (MAO hämmare) kan öka risken för serotonergt syndrom, ett potentiellt livshotande tillstånd.

Cytokrom P450 3A4 (CYP3A4)-hämmare
Fentanyl metaboliseras främst av CYP3A4 i levern. Koncentrationen av fentanyl kan öka vid samtidig administrering av CYP3A4-hämmare (t.ex. ritanovir, vorikonazol, itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, mikonazol, dronedaron, posakonazol, troleandomycin, klaritromycin, erytromycin, cimetidin, verapamil, diltiazem) och risken för andningsdepression ökar. Samtidig behandling bör undvikas eller föregås av dossänkning av fentanyl under övervakning av patienten.

Grapefruktjuice är en CYP3A4- hämmare och bör undvikas.

Cytokrom P450 3A4 (CYP3A4)-inducerare
Samtidig administrering av CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, rifabutin, karbamazepin och fenytoin) kan minska plasmakoncentrationen av fentanyl och därmed minskas den analgetiska effekten.

Baklofen­
Baklofen kan förstärka opiodeffekten av fentanyl. Fentanyldosen kan behöva reduceras med 30-40 % och monitorering av andning samt kardiovaskulär funktion rekommenderas.

Adrenalin
Beta-receptorblockerande medel­
Den hypertensiva effekten av adrenalin kan bli markant ökad hos patienter behandlade med icke-selektiva beta-blockare (t.ex. propranolol). Allvarlig bradykardi kan uppkomma. Noggrann övervakning av blodtryck och hjärtfrekvens rekommenderas vid samtidig behandling. Risken torde dock vara avsevärt mindre med kardioselektiva beta-receptorblockerare.


Inhalationsanestetika ­
Administrering av adrenalin till patienter sövda med inhalationsanestetika (t.ex. halotan, sevofluran och isofluran) kan leda till hjärtarytmier. Kombinationen kan kräva dosanpassning och hjärtövervakning rekommenderas. ­

Antidepressiva läkemedel­
Tricykliska antidepressiva såsom klomipramin, amitriptylin och imipramin samt tetracykliska antidepressiva t.ex. maprotilin hämmar återupptaget av direktverkande sympatomimetika och kan förstärka den kardiovaskolära effekten av adrenalin. Därmed öka risken för att utveckla hypertoni, takykardi och hjärtarytmi.­
Monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare) såsom moklobemid kan förstärka effekten av sympatomimetika vilket kan leda till hypertension och takykardi.

Sympatomimetika/oxytocin­
Adrenalin ska inte administreras samtidigt som oxytocin eller andra sympatomimetika på grund av risken för additiva effekter och ökad toxicitet. ­

Insulin eller orala hypoglykemiska läkemedel ­
Adrenalin hämmar insulinutsöndringen och ökar därmed blodsockernivån. För personer med diabetes kan det därför vara nödvändigt att vid adrenalinbehandling öka doseringen av insulin eller oral hypoglykemisk medicin.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet

­Bupivakain-fentanyl-adrenalin APL infusionsvätska tillhör kategori C med hänsyn till Fentanyl

Bupivakain
Kategori A
Vid paracervikal blockad ökar risken för reaktioner som bradykardi/takykardi hos fostret, varför dess hjärtfrekvens noggrant måste följas.

Fentanyl
Kategori C
Det föreligger inga adekvata data från användning av fentanyl till gravida kvinnor. Fentanyl kan passera placentan under tidig graviditet. Djurstudier har visat viss reproduktionstoxicitet. Den potentiella risken för människa är okänd.
Användning under förlossning rekommenderas inte eftersom Fentanyl passerar över placentan och fostrets andningscentrum är särskilt känsligt för opioider.

Adrenalin
Kategori B:3
Adrenalin ska endast användas under graviditet då det är absolut nödvändigt.
Adrenalin kan minska det uterina blodflödet och orsakar långvarig period av livmoderatoni med kraftig blödning. Av detta skäl bör parenteralt adrenalin inte användas under förlossningens utdrivningsskede.

Amning

Bupivakain-fentanyl-adrenalin APL infusionsvätska tillhör kategori III med hänsyn till fentanyl och adrenalin.

Bupivakain
Grupp II
Bupivakain passerar över i modersmjölk, men risk för påverkan på barnet synes osannolik med terapeutiska doser.

Fentanyl
Grupp III
Fentanyl passerar över i modersmjölk och kan orsaka sedering och andningsdepression hos det ammade barnet. Det rekommenderas därför att amning inte påbörjas inom 24 timmer från behandling.
Risken/nyttan vid amning efter administrering av fentanyl ska övervägas.

Adrenalin
Grupp III
Adrenalin utsöndras i bröstmjölk. Amning ska undvikas hos mödrar som behandlas med adrenalin.

Fertilitet

Bupivakain
-

Fentanyl
Det finns inga uppgifter om fertilitet för människor. I djurstudier försämrades den manliga fertiliteten.

Adrenalin

Data saknas gällnande adrenalinets påverkan på fertilitet.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Bupivakain-fentanyl-adrenalin APL har påtaglig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Patienten bör informeras om att prestationsförmågan kan vara nedsatt en tid efter administrering av Bupivakain-fentanyl-adrenalin APL vad gäller uppgifter som kräver noggrannhet, t ex att köra bil och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Biverkningar som kan förekomma visas nedan enligt MedDRA-klassificering av organsystem. De flesta biverkningarna är dosberoende.
Information om biverkningsprofilen för kombinationen Bupivakain-fentanyl-adrenalin APL 1 mg/ml + 2 mikrog/ml + 2 mikrog/ml är begränsad. Nedan presenteras biverkningsfrekvenser för monoterapi av bupivakain, fentanyl och adrenalin.

Bupivakain
Biverkningar som orsakas av själva läkemedlet kan vara svåra att skilja från de fysiologiska effekterna av nervblockaden (t.ex. blodtryckssänkning, bradykardi), fall direkt orsakade av nålsticket (t.ex. nervskada) eller indirekt orsakade av nålsticket (t.ex epiduralabscess). Neurologisk skada är en sällsynt men välkänd följdbiverkan till regional anestesi, särskild vid epidural- och spinalanestesi.

Immunsystemet

 

Sällsynta (≥1/10 000, < 1/1000)

Allergiska reaktioner, anafylaktisk chock

Centrala och perifera nervsystemet

 

Vanliga (≥1/100 - <1/10)

Parestesi, yrsel

Mindre vanliga (≥1/1 000 - <1/100)

Symtom på CNS-toxicitet (konvulsioner, cirkumoral parestesi, domningskänsla i tungan, hyperakusi, synstörningar, medvetandeförlust, tremor, berusningskänsla, tinnitus, dysartri).

Sällsynta (≥1/10 000 - <1/1 000)

Neuropati, perifera nervskador, araknoidit, pares, paraplegi

Ögon

 

Sällsynta (≥1/10 000 - <1/1 000)

Dubbelseende

Hjärtat

 

Vanliga (≥1/100 - <1/10)

Bradykardi

Sällsynta (≥1/10 000 - <1/1 000)

Hjärtstillestånd, hjärtarytmier

Blodkärl

 

Mycket vanliga (≥1/10)

Hypotension

Vanliga (≥1/100 - <1/10)

Hypertension 

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

 

Sällsynta (≥1/10 000 - <1/1 000)

Andningsdepression

Magtarmkanalen

 

Mycket vanliga (≥1/10)

Illamående 

Vanliga (≥1/100 - <1/10)

Kräkningar

Njurar och urinvägar

 

Vanliga (≥1/100 - <1/10)

Urinretention

Fentanyl

Immunsystemet

 

Ingen känd frekvens

Hypersensitivitet (såsom anafylaktisk chock, anafylaktisk reaktion, urtikaria)

Centrala och perifera nervsystemet

 

Vanliga (≥1/100 - <1/10)

Dyskinesi, sedation, yrsel

Mindre vanliga (≥1/1 000 - <1/100)

Huvudvärk

Ingen känd frekvens

Kramper, medvetandeförlust, myokloni

Ögon

 

Vanliga (≥1/100 - <1/10)

Synstörning

Hjärtat

 

Vanliga (≥1/100 - <1/10)

Bradykardi, takykardi, arytmi

Ingen känd frekvens

Hjärtstillestånd

Blodkärl

 

Vanliga (≥1/100 - <1/10)

Hypotoni, hypertoni, vensmärta

Mindre vanliga (≥1/1 000 - <1/100)

Flebit, blodtrycksfluktuation

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

 

Vanliga (≥1/100 - <1/10)

Laryngospasm, bronkospasm, apné

Mindre vanliga (≥1/1 000 - <1/100)

Hyperventilering, hicka

Ingen känd frekvens

Andningsdepression

Magtarmkanalen

 

Mycket vanliga (≥1/10)

Illamående, kräkning

Hud och subkutan vävnad

 

Vanliga (≥1/100 - <1/10)

Allergisk dermatit

Ingen känd frekvens

Pruritus

Muskuloskeletala systemet och bindväv

 

Mycket vanliga (≥1/10)

Muskelrigiditet

Allmänna symptom och symptom vid administreringsstället

 

Mindre vanliga (≥1/1 000 - <1/100)

Frossa, hypotermi

Psykiska störningar

 

Mindre vanliga (≥1/1 000 - <1/100)

Euforisk sinnesstämning

Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer

 

Vanliga (≥1/100 - <1/10)

Postoperativ konfusion, neurologiska vid anestesi

Mindre vanliga (≥1/1 000 - <1/100)

Luftvägskomplikationer vid anestesi, postoperativ agitaion, komplikationer vid behandling

Adrenalin

Centrala och perifera nervsystemet

 

Ingen känd frekvens

Svimning, tremor, huvudvärk, yrsel

Ögon

 

Ingen känd frekvens

Mydriasis

Hjärtat

 

Ingen känd frekvens

Palpitationer, takykardi, hjärtdysrytmi (sinus takykardi, ventrikelflimmer/hjärtstillastånd), akuta angina attacker och risk för akut hjärtinfarkt

Blodkärl

 

Ingen känd frekvens

Blekhet, kalla extremiteter, vasokonstriktion, hypertoni vid höga doser  

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

 

Ingen känd frekvens

Dyspne 

Magtarmkanalen

 

Ingen känd frekvens

Illamående, kräkningar

Allmänna symptom och symptom vid administreringsstället

 

Ingen känd frekvens

Asteni, svettning 

Psykiska störningar

 

Ingen känd frekvens

Ångest, nervositet, rädsla, hallucinationer

Metabolism och nutrition

 

Ingen känd frekvens

Hyperglykemi, hypoglykemi, metabolisk acidos

Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering


Bupivakain
Akut systemisk toxicitet:

Symptom:
Systemtoxiska reaktioner innefattar det centrala nervsystemet och det kardiovaskulära systemet. Sådana reaktioner orsakas av höga koncentrationer lokalanestetika i blodet, vilket kan uppkomma på grund av oavsiktlig intravaskulär injektion, överdosering eller ovanligt snabb absorption från rikt vaskulariserade vävnader.
CNS-symtom är liknande för alla lokalanestetika av amidtyp, medan symtom från hjärtat skiljer sig mer åt mellan olika läkemedel, både kvantitativt och kvalitativt.

Oavsiktliga intravaskulära injektioner av lokalanestetika kan orsaka omedelbara systemtoxiska reaktioner (inom sekunder till ett par minuter). Tecken på systemtoxicitet vid överdosering inträffar senare (15-60 min efter injektion) beroende på en långsammare ökning av koncentrationen av lokalanestetika i blodet.

CNS-toxicitet uppträder gradvis med symtom och reaktioner av stigande allvarlighetsgrad. De första symtomen är vanligtvis berusningskänsla, cirkumoral parestesi, domningar i tungan, hyperakusi, tinnitus och synstörningar. Svårighet att artikulera, muskelryckningar eller tremor är allvarligare och föregår generaliserade kramper. Dessa tecken ska inte tolkas som ett neurotiskt beteende. Medvetslöshet och grand mal kramper kan följa på detta och kvarstå från några sekunder till flera minuter. Syrebrist och hyperkapni uppstår snabbt med efterföljande kramper beroende på en ökad muskelaktivitet och otillräcklig ventilation.
I allvarliga fall kan andningsstillestånd inträffa. Acidos förstärker de toxiska effekterna av lokalanestetika.

Återhämtningen är beroende av lokalanestetikans metabolism och distribution bort från centrala nervsystemet. Detta går snabbt såvida inte mycket stora mängder läkemedel injicerats.

Kardiovaskulära effekter innebär i allmänhet en allvarligare situation och föregås vanligen av tecken på CNS-toxicitet, som dock kan maskeras av generell anestesi eller stark sedering med läkemedel som bensodiazepiner eller barbiturater.
Blodtrycksfall, bradykardi, arytmi och även hjärtstillestånd kan inträffa som en följd av höga systemiska koncentrationer av lokalanestetika. Kardiovaskulära toxiska effekter är ofta relaterade till depression av hjärtats och myokardiets ledningssystem vilket leder till minskad minutvolym, hypotension, AV-block, bradykardi och ibland ventrikelarytmier inklusive ventrikeltakykardi, ventrikelflimmer och hjärtstillestånd. Ofta föregås dessa tillstånd av tecken på allvarlig CNS-toxicitet, t ex i form av konvulsioner, men i sällsynta fall har hjärtstillestånd inträffat utan prodromala CNS-effekter. Efter en mycket snabb intravenös bolusinjektion kan en så hög blodkoncentration av bupivakain uppnås i koronarkärlen att cirkulationspåverkan uppträder enbart eller före effekter på CNS. Med denna mekanism kan då myokarddepression uppträda till och med som ett första symtom på intoxikation.

Då barn ofta får större blockader först efter en narkos inletts krävs extra uppmärksamhet på tidiga förgiftningstecken i denna grupp.

Behandling:
Vid total spinalblockad ska adekvat ventilation säkras (fria luftvägar, syrgas, vid behov intubation och kontrollerad andning). Vid blodtrycksfall/bradykardi ges en vasopressor helst med inotrop effekt.

Om tecken på akut systemisk toxicitet uppträder ska administreringen av lokalanestetika omedelbart avbrytas. CNS-symtom (kramper, CNS-depression) ska omedelbart behandlas med optimal syretillförsel/ventilationsstöd och administration av antikonvulsiva läkemedel t.ex. diazepam.

Om cirkulationssvikt uppstår (hypotension, bradykardi) bör lämplig behandling med intravenösa vätskor, vasopressor, inotropa ämnen och/eller lipidemulsioner övervägas. Hypotension kan t.ex. behandlas med efedrin 5-10 mg, som upprepas vid behov. Bradykardi behandlas med atropin 0,5 mg/ml,1 ml i.vBarn ska ges doser i proportion till sin ålder och kroppsvikt vid behandling av systemisk toxicitet.

Om cirkulationsstillestånd uppstår ska hjärt-och lungräddning genast påbörjas. Optimal syretillförsel, ventilation och cirkulationsstöd samt behandling av acidos är av avgörande betydelse. Vid cirkulationsstillestånd kan förlängda återupplivningsåtgärder vara befogade.

Fentanyl
Symptom: ­
­
Överdosering av fentanyl manifesterar sig som en förstärkning av de farmakologiska effekterna. Andningsdepression som kan variera i svårighetsgrad från bradypné till apné kan uppträda. Andra symtom på överdosering är sänkt medvetandegrad och cirkulationspåverkan med bradykardi och blodtrycksfall. Muskelrigiditet, myoklonier, oro, excitation, illamående och kräkningar kan förekomma.

Behandling:­
­Vid hypoventilation eller apné skall syre administreras och andningen assisteras eller kontrolleras efter behov. En specifik opioidantagonist, t.ex. naloxon, skall användas för att kontrollera andningsdepressionen. Detta kan behöva kompletteras med andra akuta åtgärder. Andningsdepression kan kvarstå längre än effekten av antagonisten; ytterligare doser av den senare kan krävas.
Svår muskelrigiditet kan kräva muskelrelaxation med hjälp av ett intravenöst neuroblockerande medel och kontrollerad andning. Symtomatisk behandling i övrigt.

Patienten skall noggrant övervakas; kroppstemperatur och adekvat vätskeintag ska upprätthållas. Vid allvarlig eller ihållande hypotoni bör hypovolemi övervägas och, om konstaterad, behandlas med lämplig parenteral vätsketillförsel.

Adrenalin­
­Symptom:­
­
Överdosering eller oavsiktlig intravenös administrering av adrenalin kan orsaka allvarlig hypertoni. Det kan resultera i cerebral-, hjärt- eller kärlpåverkan, som kan vara dödlig (hjärnblödning, dysrytmier såsom transient bradykardi följt av takykardi som kan leda till arytmi, myokardiell nekros, akut lungödem, njursvikt).

Behandling:­
­Effekterna av adrenalin kan motverkas, beroende på patientens tillstånd, genom administration av snabbverkande vasodilator, snabbverkande alfareceptorblockerare (t.ex. fentolamin) eller betablockerare, t.ex. propranolol. På grund av adrenalinets korta halveringstid är det möjligt att behandling med dessa läkemedel inte behövs. Om förlängd hypotension uppstår kan administrering av ytterligare en vasodilator så som noradrenalin behövas. 

5 Farmakologiska egenskaper
5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Opioidanestetika- Fentanyl, kombinationer

ATC-kod: N01A H51

Bupivakain­
Bupivakain är ett långverkande lokalanestetikum av amidtyp. Bupivakain blockerar impulsledningen i nervfibrerna reversibelt genom att hämma transporten av natriumjoner genom nervmembranet. Liknande effekter kan även ses på excitatoriska membran i hjärna och hjärtmuskel.
­
Den mest framträdande egenskapen hos bupivakain är den långa durationen och har i högre doser en motorik­blockerande effekt. Bupivakain lämpar sig väl för kontinuerlig epiduralblockad. Lägre koncentrationer ger mindre effekt på motor-nervfibrer samt kortare duration och kan vara lämpligt vid längre smärtlindring, t ex vid förlossning eller postoperativt.
­

Fentanyl ­
Fentanyl är en opioid med analgetisk och sedativ effekt genom verkan på my-receptorn. Den är ett potent narkotiskt analgetikum, ca 100 gånger mer potent än morfin, avsett att användas vid medellånga och långa kirurgiska ingrepp. Fentanyl i högre doser upprätthåller stabil hjärtverksamhet och dämpar stressrelaterade hormonella förändringar, men kan ha kraftig andningsdeprimerande effekt i högre doser.­
­
­­Kombination av lokalanestetika och opioid ger en förstärkt analgetisk effekt varför lägre doser än normalt kan användas av vardera substansen. Kombinationen ger en mer uttalad och långvarig smärtlindring med mindre motorikpåverkan än substanserna var och en för sig, och patienten kan lättare mobiliseras.

­Adrenalin ­
Adrenalin är en naturligt förekommande katekolamin som utsöndras av binjuremärgen till svar på ansträngning eller stress.

Adrenalin är en receptoragonist med en starkt stimulerade verkan på både alfa- och betaadrenerga receptorer. Den ger vasokonstriktion genom påverkan på alfa-1-receptorn samt anses ha viss egeneffekt för smärtlindring genom verkan på alfa-2-receptorn.

Adrenalin används för att förlänga effekten av lokalanestetika, minska risken för systemtoxicitet och för att minska blödningsrisken i samband med kirurgi.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Bupivakain­
­­Absorption­
Bupivakain absorberas fullständigt från epiduralrummet till plasma. Absorptionen är bifasisk med halveringstider på 7 minunter resp. 6 timmar.

Distribution
­
Bupivakains distributionsvolym vid steady state är 73 liter, hepatiskt extraktionsgrad 0,40 och totalt plasmaclearance är 0.58 L/min. Proteinbindningsgraden i plasma är 96 % och sker i huvudsak till alfa-1-glykoprotein. Efter en större operation kan halten av detta protein vara förhöjd och ge en högre total plasmakoncentration av bupivakain. Den obundna koncentrationen av bupivakain förblir dock densamma. Detta förklarar varför plasmakoncentrationer över toxisk nivå kan tolereras väl.
Farmakokinetiken av bupivakain kan påverkas av patientens ålder samt av nedsatt lever- eller njurfunktion.
­
BBupivakain passerar placentan och den obundna koncentrationen bupivakain är ungefär densamma hos mamman och fostret. Totala plasmakoncentrationen blir dock lägre hos fostret som har en lägre proteinbindningsgrad.
Bupivakain utsöndras i små mängder i modersmjölk.

Metabolism
­
Bupivakain metaboliseras nästan helt i levern, framför allt genom aromatisk hydroxylering till 4-hydroxi-bupivakain och N-dealkylering till pipekolylxylidin, vilka båda medieras av cytokrom P450 3A4. Clearance är därmed beroende av det hepatiska blodflödet och aktiviteten hos metaboliserande enzym.

Elimination
­
Eliminationshalveringstiden i plasma är 2.7 timmar efter intravenös administrering. Halveringstiden är längre efter epidural administrering vilket beror på att elimination av bupivakain styrs av den långsamma absorptionen från epiduralrummet. Bupivakain utsöndras till största delen som metaboliter i urinen (5-6 % som oförändrad substans).
Halveringstiden vid elimination hos nyfödda är upp till 8 timmar. Hos barn över 3 månader motsvarar halveringstiden den hos vuxna.

Farmakokinetiken hos barn liknar den hos vuxna.

Fentanyl ­
­­­Absorption­
Fentanyl har snabbare insättande effekt och kortare duration. Den penetrerar snabbt blod-hjärn­barriären pga. hög fettlöslighet.
Maximal analgetisk effekt inträder efter 3-5 min och samtidigt inträder andningsdepression.

Distribution­
­Den distributionsvolymen vid steady state är 4-6 l/kg. Ca 80-85% av fentanyl är bundet till plasmaproteiner, huvudsakligen till α1-acid glycoprotein men även till albumin och lipoproteiner. Fentanyl distribueras mellan plasma och centrala nervsystemet.
Plasmaproteinbindningen för fentanyl hos nyfödda är ca 62 %, vilket är lägre än hos vuxna. Clearance och distributionsvolym normaliserad för kroppsvikt är högre hos spädbarn och barn än hos vuxna.
Fentanyl passerar över till placentan och utsöndras i modersmjölk.

Metabolism
­
Fentanyl metaboliseras huvudsakligen i levern och tunntarm, främst via cytokrom P450 3A4CYP 3A4. Den främsta metaboliten är norfentanyl. Fentanyls metaboliter uppvisar ingen toxisk eller farmakologisk effekt.

Elimination
­
­Fentanyl utsöndras huvudsakligen via urin. Mindre än 10 % av dosen utsöndras oförändrat i urinen och ca 1% utsöndras i faces. Plasmaclearance är 8,3 ml/min/kg.

Adrenalin ­
­Absorption­
Halveringstiden för adrenalin efter intravenös administrering är väldigt kort ca 1-3 minuter.­
Adrenalintillförsel i lokalanestesimedel minskar det epidurala blodflödet. Det betyder att tillsats av adrenalin leder till minskad absorption av bupivakain och fentanyl och därmed lägre plasmakoncentrationer och mindre biverkningar.

Distribution­
Medelvärdet för plasmaclearance för adrenalin är 9.4 (Intervall 4.9–14.6) L/min. Ca 50 % av adrenalin är bundet till plasmaproteiner.
Adrenalin passerar över till placentan och in i fostercirkulationen.

Metabolism ­
Adrenalin metaboliseras snabbt i cirkulationen, centrala nervsystemet (CNS), lever och njurar via katekol-O-metyltransferas (COMT) och monoaminooxidas (MAO).

Elimination
­
Merparten av adrenalindosen utsöndras som metaboliter i urinen. Den största metaboliten som utsöndras i urinen är 4-hydroxi-3-metoximandelsyra.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Det finns inga prekliniska data av relevans för säkerhetsbedömningen utöver vad som redan beaktas i produktresumén.

6 Farmaceutiska uppgifter
6.1 Förteckning över hjälpämnen

Natriumklorid 8,9 mg
Saltsyra/natriumhydroxid (till pH 3,0-4,0)
Natriummetabisulfit
Vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Alkalinisering kan medföra utfällning eftersom bupivakain är svårlöslig vid pH över 6,5. Alkaliska lösningar kan dessutom orsaka en snabb nedbrytning av adrenalin.

6.3 Hållbarhet

1 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2°C - 8 °C).
Förvaras i originalförpackningen, ljuskänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Infusionspåse, 500 ml.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ljuskänsligt, använd skyddspåse under infusion.

7 Tillverkare av rikslicensen

Apotek Produktion & Laboratorier AB
Prismavägen 2
141 75 Kungens Kurva

8 Läkemedelsverkets diarienummer och datum för beviljande av rikslicensen

148:2012/512144, 2013-10-02
Förnyat beviljande: 5.2.2-2019-065623, 2020-11-20

9 Datum för läkemedelsverkets översyn av produktresumén

2020-11-20

10 Datum för senaste revision

2019-12-11

{
    "productId": 12,
    "atcCode": "N01AH51",
    "nationalLicense": true,
    "strength": "1 mg/ml + 2 mikrog/ml + 2 mikrog/ml",
    "name": "Bupivakain-fentanyl-adrenalin APL",
    "form": "Infusionsvätska, lösning",
    "nplId": "20070306000121",
    "narcoticsClass": "II",
    "narcoticsClassWarningHeadline": "Narkotika klass II",
    "narcoticsClassWarningText": "Beroendeframkallande medel. Iakttag största försiktighet vid förskrivning av detta läkemedel.",
    "specialRecipeForm": true,
    "medicalDeviceProduct": null,
    "therapyAreas": [
        {
            "therapyAreaId": 9,
            "name": "Smärta"
        }
    ],
    "productItems": [
        {
            "productItemId": 7,
            "nordicItemNumber": "331074",
            "packagingDescription": "Påse, 500 milliliter",
            "price": null,
            "requirePrescription": true,
            "includedInInsurance": false,
            "otherPrescribers": []
        }
    ],
    "productDocumentUrl": "/Web/product/12/productdocument",
    "safetyInformationUrl": null,
    "productDocumentType": "Spc",
    "deRegistredDate": null,
    "fullName": "Bupivakain-fentanyl-adrenalin APL 1 mg/ml + 2 mikrog/ml + 2 mikrog/ml Infusionsvätska, lösning"
}

Kontaktuppgifter

Besöksadress:

Prismavägen 2, Kungens Kurva


010-447 96 00


Övrig kontaktinformation

Vi gör skillnad för patienter med särskilda behov

Apotek Produktion & Laboratorier (APL) är ett av Europas ledande företag inom tillverkning av extempore och lagerberedningar. Vi arbetar på uppdrag av samhället och andra läkemedelsföretag för att skapa största möjliga patientnytta. Vår vision är att vi ska göra skillnad för patienter med särskilda behov. Vi är också en etablerad kontraktstillverkare inom Life Science i Skandinavien där vi tillhandahåller utveckling och analys. Med cirka 500 medarbetare och fem tillverkningsenheter i Malmö, Göteborg, Stockholm och Umeå tar vi fram läkemedel som förbättrar och räddar liv.


Läs mer