Svår postoperativ smärta och svåra akuta smärttillstånd med nociceptiva komponenter vid otillfredsställande smärtlindring av peroral behandling.
Morfin APL 1 mg/ml infusionsvätska, lösning är avsedd för intravenös behandling av barn och vuxna.

Individuell dosering. Dosens storlek är beroende av patientens ålder, vikt, smärtans svårighetsgrad samt medicinsk och analgetisk historik. Till barn, äldre och patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion samt patienter med nedsatt allmäntillstånd krävs reducerad dos och noggrann dostitrering (se avsnitt 4.4). Dosen ska titreras för att ge optimal smärtlindring med minimala biverkningar.

Vuxna
Startdos: 2-5 mg
Kontinuerlig intravenös infusion: 1- 8 mg/timme ges ibland kombinerat med PCA.
Patient Controlled Analgesia (PCA): 1-2 mg som bolusdos med en spärrtid på ca 15 min.

Barn
Neonatala barn och barn under 3 månader har långsammare eliminationshastighet för morfin vilket kan kräva reducerad dos och noggrann dostitrering.

Laddningsdos: Ges inför kontinuerlig infusion. Dosen kan ges i uppdelade fraktioner.

Nyfödda barn (premuaturfödda): 10 – 20 mikrog/kg
Nyfödda barn (fullgångna): 50 – 100 mikrog/kg
1 månad - 18 år: 50 – 150 mikrog/kg

Kontinuerlig intravenös infusion:
Nyfödda barn (prematurfödda och fullgångna): 5 – 20 mikrog/kg/timme
Barn från 1 månad - 18 år: 10 – 20 mikrog/kg/timme. Dosen kan vid behov ökas till 40 mikrog/kg/timme.

Patient Controlled Analgesia (PCA):
Barn över 5 år: 10 – 20 mikrog/kg ges som intravenös bolusdos med en spärrtid som varierar mellan ca 10 –15 minuter.

Monitorering :
Andningsfrekvens, sederingsgrad, smärtskattning, illamående, klåda, blåstömningsfunktion.

Behandlingskontroll
Andningsdepression kan förekomma, varför kontinuerlig övervakning och beredskap för andningsunderstöd och antidotbehandling krävs. Andningsdepression kan hävas med naloxon. Den andningsdepressiva effekten kan vara långvarig därför krävs i enstaka fall upprepad dosering av naloxon. Till barn bör Naloxon oral lösning ges i samband med kontinuerlig morfininfusion i syfte att motverka förstoppning.

Morfin APL 1 mg/ml infusionsvätska, lösning kassett är avsedd för att användas med en infusionspump och för engångsbruk.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

• Sekretstagnation

• Andningsdepression

• Akut leversjukdom

• Orostillstånd under alkohol- eller sömnmedelspåverkan.

Morfin får endast ges om tillfredsställande övervakning sker och utveckling av patientens tillstånd och smärta följs. Morfin bör efter längre tids användning trappas ner successivt. Individbaserad utsättning rekommenderas.

Morfin har en missbrukspotential som liknar andra starka opioidagonister och ska användas med särskild försiktighet till patienter med tidigare alkohol- eller narkotikamissbruk. Missbruk eller avsiktlig felanvändning av morfin kan resultera i överdosering och/eller dödsfall. Överväg konsultation med beroendespecialist för patienter med tecken och symtom på opioidbrukssyndrom.

Risken för beroende är också högre hos nuvarande tobaksanvändare och hos patienter med anamnes på andra psykiska störningar såsom egentlig depression, ångest och personlighetsstörningar.

Den allvarligaste risken vid opioidöverdos är andningsdepression. Andningsdepression och urinretention kan hävas med naloxon. Eftersom den andningsdepressiva effekten kan vara långvarig krävs i enstaka fall upprepad dosering av naloxon, se avsnitt 4.9.

Dosen kan behöva reduceras vid bronkialastma, övre luftvägsobstruktion, skallskador, hypotension vid hypovolemi, hypothyroidism, nedsatt lever- och njurfunktion, inflammatoriska magsjukdomar, pankreatit, gallvägs- eller uretärspasm och vid behandling av äldre patienter.

Försiktighet ska iakttas hos patienter med prostatahypertrofi och myasthenia gravis.

Akut generaliserad exantematös pustulos (AGEP), som kan vara livshotande eller dödlig, har rapporterats i samband med morfinbehandling. De flesta av dessa reaktioner inträffade inom de första tio behandlingsdagarna. Patienterna bör informeras om tecken och symtom på AGEP och uppmanas att sökaläkarvård om de drabbas av sådana symtom. Om tecken och symtom som tyder på dessa hudreaktioner uppstår ska morfin sättas ut och en alternativ behandling övervägas.

Opioider kan orsaka sömnrelaterade andningsstörningar såsom central sömnapné och sömnrelaterad hypoxemi. Opioidanvändning ökar risken för central sömnapné på ett dosberoende sätt. Överväg att minska den totala opioiddosen hos patienter med central sömnapné.

Morfin ska inte användas vid idiopatisk smärta eller vid smärta med psykopatologisk karaktär.

Hyperalgesi som inte svarar på en ytterligare dosökning av morfin kan inträffa, särskilt vid höga doser. Det kan vara nödvändigt att sänka morfindosen eller ändra opioiden.

Morfin kan orsaka dysfunktion och spasm i Oddis sfinkter, och därmed öka det intrabiliära trycket och risken för gallvägssymtom och pankreatit. Vid gall- eller njurstensanfall ska morfin inte administreras ensamt eftersom det kan öka krampen. I dessa fall ska morfin ges tillsammans med ett spasmolytikum.

Efter encefalit kan effekterna av morfin vara förstärkta.

Ett möjligt samband mellan akut bröstsyndrom och användning av morfin hos patienter med sickelcellsjukdom som behandlas med morfin under en vasoocklusiv kris gör att symtomen på akut bröstsyndrom måste övervakas noga.

Opioidanalgetika kan orsaka reversibel binjureinsufficiens som kräver övervakning och substitutionsterapi med glukokortikoid. Symtomen på binjureinsufficiens kan t ex bestå av illamående, kräkningar, aptitlöshet, utmattning, svaghet, yrsel eller lågt blodtryck.

Långvarig användning av opioidanalgetika kan vara förknippad med sänkta halter av könshormoner och ökat prolaktin. Symtomen omfattar sänkt libido, impotens eller amenorré.

Hjälpämnen med känd effekt:
Morfin APL 1 mg/ml infusionsvätska, lösning innehåller mindre än 1 mmol per ml natrium, d.v.s. är näst intill "natriumfritt". Den innehåller också natriummetabisulfit som kan i sällsynta fall ge allvarliga överkänslighetsreaktioner och kramp i luftrören.

Barbiturater
Samtidig användning av morfin och barbiturater såsom fenobarbital och primidon ger ökad risk för andningsdepression på grund av additiv CNS-depressiv effekt. Kombinationen bör undvikas. Om samtidig användning är nödvändig ska andningen monitoreras noggrant.

CNS-depressiva läkemedel
Samtidig användning av opioider med sedativa läkemedel såsom bensodiazepiner eller relaterade medel ökar risken för sedering, andningsdepression, koma och dödsfall genom additiv CNS-dämpande effekt. Dos och tidslängd för samtidig användning bör begränsas.

Morfin ska ges med försiktighet till patienter som samtidigt får andra centraldepressiva medel, bland annat pregabalin, fenotiaziner, sömnmedel, generella bedövningsmedel, andra lugnande medel, muskelavslappnande medel, antihypertensiva medel. Interaktionseffekter som leder till andningsdepression, hypotoni, djup sedering eller koma. kan uppstå om dessa läkemedel tas i kombination med vanliga morfindoser.

Gabapentin
Beakta risken för CNS-symptom i valet av behandling. Om de två läkemedlen ges samtidigt, överväg att minska gabapentindosen. Patienterna ska därför monitoreras noggrant vad avser tecken på CNSdepression, såsom somnolens, och gabapentin- eller morfindosen ska minskas i enlighet därmed.

MAO-hämmare
MAO-hämmare kan förstärka effekten av morfin (andningsdepression och hypotension). Risken för serotonergt syndrom kan öka vid samtidig behandling med morfin och fenelzin, och därför ska kombination av morfin och MAO-hämmare undvikas. Om samtidig användning är nödvändig ska tecken på serotonergt syndrom uppmärksammas.

Alkohol
Mindre mängder alkohol kan dramatiskt förstärka andningsdepressiva effekten av morfin. Kombinationenska därför undvikas.

Orala P2Y12-hämmare
En fördröjd och minskad exponering för orala P2Y12-hämmare, t.ex. tikagrelor, prasugrel och klopidogrel har observerats hos patienter med akut koronarsyndrom som behandlats med morfin. Denna interaktion kan vara relaterad till minskad gastrointestinal motilitet och kan vara tillämplig för andra opioider. Den kliniska relevansen är okänd, men data indikerar potentiellt minskad effekt av P2Y12-hämmare hos patienter som behandlas med morfin och en P2Y12-hämmare samtidigt. Hos patienter med akut koronarsyndrom, där morfin inte kan undanhållas och snabb P2Y12-hämning bedöms vara avgörande, kan användning av en parenteral P2Y12-hämmare övervägas.

Rifampicin
Rifampicin kan minska plasmakoncentrationen av morfin vilket kan leda till total avsaknad av analgetisk effekt. Den analgetiska effekten av morfin bör monitoreras och morfindosen bör justeras under och efter behandling med rifampicin.

Tricykliska antidepressiva (TCA)
Amitriptylin, klomipramin samt nortriptylin förstärker den analgetiska effekten av morfin men även risken för biverkningar så som obstipation ökar. Den kliniska betydelsen för denna interaktion har ej bekräftats. Dosjustering kan behövas.

Kombinerade morfinagonister/-antagonister
Kombinerade morfinagonister/-antagonister (buprenorfin, pentazocin) minskar den analgetiska effekten genom kompetitiv blockering av receptorer, varför risken för abstinenssymtom ökar.

Baklofen
Baklofen kan förstärka opioideffekten av morfin. Övervakning av andning samt kardiovaskulära funktioner rekommenderas.

Nimodipin
Nimodipin kan öka den analgetiska effekten av morfin. Vid samtidig behandling kan det vara möjligt att sänka dosen av morfin.

Morfin APL 1 mg/ml infusionsvätska, lösning har påtaglig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Vid behandling med morfin kan reaktionsförmågan nedsättas. Detta bör beaktas då skärpt uppmärksamhet krävs, t ex vid bilkörning.

Biverkningar som kan förekomma visas nedan enligt MedDRA-klassificering av organsystem. Ca 20% av patienterna drabbas av illamående och kräkningar. De flesta biverkningarna är dosberoende.

* I fysiska abstinenssymtom ingår följande: Värk i kroppen, tremor, restless legs-syndrom, diarré, buksmärtor (kolik), illamående, influensaliknande symtom, takykardi och mydriasis. I psykologiska symtom ingår dysfori, ångest/oro och irritabilitet.

Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se

Toxisk dos för vuxna (utan toleransutveckling) anges vanligen ligga i intervallet 40 - 60 mg peroralt (30 mg parenteralt). Skopolamin, hypnotika och alkohol potentierar toxiska effekter.

Symptom
Illamående, kräkningar, trötthet, urinretention och nedsatt tarmmotorik är vanliga symtom oavsett förgiftningsgrad.

CNS-påverkan med symtom som eufori, desorientering samt medvetandesänkning från trötthet till koma med areflexi. Miotiska pupiller även vid lindrig förgiftning. Medvetandesänkningen kan ha ett cykliskt förlopp beroende på fördröjd absorption vid nedsatt tarmmotilitet. Risk för kramper framför allt hos barn.

Andningsdepression med risk för plötsliga apnéer redan hos ytligt medvetandesänkt patient. Respiratorisk acidos.

Cirkulationspåverkan i form av bradykardi och lågt blodtryck vid lindrig-måttlig förgiftning. Högre doser kan ge cirkulationssvikt. Arytmier är ovanliga.

Risk för hypotermi och rabdomyolys vid allvarlig förgiftning.

Behandling
Övervakning av medvetandegrad, andning och cirkulation. EKG-övervakning i 24 timmar vid symtom eller förmodad allvarlig förgiftning, elektrolytstatus, kreatinin, CK, syra-basstatus. Symtomatisk terapi.

Som antidot mot opioideffekter ges naloxon långsamt intravenöst. Missbrukare kan få akut abstinens framför allt om höga doser naloxon ges snabbt. Starta helst med en låg dos och titrera fram erforderlig dos. Vid uttalad andningsdepression hos vuxna ges naloxon 0,4 mg intravenöst i upprepade doser tills effekt fås. Vid måttlig andningspåverkan ges naloxon 0,04 - 0,4 mg intravenöst. Till barn (under 20 kg) ges 0,01 mg/kg intravenöst. Kontinuerlig infusion av naloxon kan ibland vara ett praktiskt alternativ, initialt ges 10 mikrog/kg/tim och justeras efter svaret. Intralingual administrering kan ges vid svårighet att få intravenös infart.

Respiratorbehandling på vid indikation (med PEEP vid lungödem). Naloxon kan ej ersätta respiratorbehandling vid allvarlig intoxikation.

Vätsketillförsel intravenöst vid lågt blodtryck. Om otillräcklig effekt kan dobutamin (5 – 20 mikrog/kg/min) och/eller noradrenalin (0,05 – 0,5 mikrog/kg/min) vara indicerat.

Vid kramper ges diazepam intravenöst 5 – 10 mg (barn 0,1 – 0,2 mg/kg) initialt och upprepat efter behov.

Farmakoterapeutisk grupp: Analgetika, opioider, naturliga opiumalkaloider, opiater

ATC-kod: N02AA01

Morfin är en opioidagonist med kraftig analgetisk effekt via opioidreceptorer, främst µ-receptorn, på olika nivåer inom CNS. Den analgetiska effekten beror dels på en förändrad smärtupplevelse, dels på en höjning av smärttröskeln.

Opioidreceptorer finns även i bl.a. mag-tarmkanalen, där morfin ökar tonus i den glatta muskulaturen. Detta leder till obstipation genom förlångsammad passage av födan genom mag-tarmkanalen. Vidare ökar trycket i gall- och urinvägar, varför morfin är mindre lämpligt vid gallvägs- eller uretärspasm.

Morfin verkar centralstimulerande vilket kan leda till andningsdepression, psykiska symtom, illamående, kräkningar, mios samt frisättning av antidiuretiskt hormon. Morfin har en andningsdepressiv effekt som beror på en hämning av koldioxidens stimulerande verkan på respirationscentrum i förlängda märgen. Denna effekt kan leda till andningsinsufficiens hos patienter med nedsatt ventilationsförmåga till följd av lungsjukdom eller påverkan av andra farmaka.

Morfin har beroendeframkallande egenskaper och tolerans kan utvecklas mot morfineffekterna. Tillvänjning och tolerans brukar ej medföra några problem vid behandling av svåra cancersmärtor.

Huvudmetaboliten M6G har farmakologiska effekter som inte kan skiljas från morfinet. Vid långvarig behandling bidrar det betydligt till morfinets analgetiska effekt.

Morfin har ej dosberoende kinetik.

Absorption
Maximal koncentration i blodet uppnås inom 10-20 minuter. En kontinuerlig infusion av morfin medför en jämnare serumnivå och analgetisk effekt än intermittenta bolusinjektioner. Det tar ca 6 timmar innan en stabil serumkoncentration (steady state) uppnås.

Distribution
Morfin distribueras i hela kroppen men främst i njurar, lever, lungor, mjälte samt med lägre koncentrationer i hjärnan och musklerna. Distributionsvolymen är ca 3 L/kg med en plasmaproteinbindning på ca 35 %. Morfin passerar över placentan samt i modersmjölk och svett.

Metabolism
Morfin metaboliseras i levern via konjugering till de två huvudmetaboliterna morfin-6-glukuronid (M6G) och morfin-3-glukuronid (M3G). M6G är mer potent än morfin vid systemisk tillförsel. Vid långvarig behandling står det för en signifikant andel av morfinets analgetiska effekter. M3G har liten affinitet till opiodreceptorer, dvs ingen dokumenterad analgetisk effekt, men kan bidra till excitatorisk effekt. Morfin och dess metaboliter genomgår enterohepatisk cirkulering.

Elimination
Eliminationen av morfin sker främst genom glukuronidering och utsöndringen av oförändrat morfin i urinen utgör <0,1 %. Upp till 10 % av en morfindos utsöndras via galla och feces och resterande via urinen, främst som konjugat. Cirka 90% av det totala morfinet utsöndras inom 24 timmar med spår kvar i urinen i 48 timmar eller mer. Clearance är ca 24 ml/min/kg. Halveringstiden hos vuxna är 2–3 timmar.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi och allmäntoxicitet visade inte några särskilda risker för människa. Inga långtidsstudier på djur avseende tumorogen potential för morfin har utförts. Effekter på gentoxicitet, reproduktions- och utvecklingstoxicitet har observerats i prekliniska studier.

Mutagen och tumorogen potential
Det finns tydliga positiva fynd med avseende på mutagenicitet vilket indikerar att morfin har en klastogen effekt och att denna effekt dessutom har en påverkan på könsceller. Morfin ska således betraktas som en mutagen substans och en sådan effekt kan också antas hos människor.

Reproduktionstoxicitet
Djurstudier visade en potential för skada hos avkomman under hela dräktigheten (CNS‑missbildning, tillväxthämning, testikelatrofi, förändringar i signalsubstanssystem och beteendemönster, beroende). Nedsatt fertilitet och kromosomskador i gameterna har rapporterats hos hanråttor. Dessutom hade morfin en effekt på hanarnas sexuella beteende och fertilitet i olika djurarter.

Dinatriumedetat
Natriummetabisulfit (stabiliseringsmedel)
Natriumklorid
Koncentrerad saltsyra (för pH-justering)
Vatten för injektionsvätskor

Morfinsalter är känsliga för pH-förändringar och i en alkalisk miljö kan morfinet fällas ut ur lösning.

6 månader.

Förvaras i kylskåp (+2 ºC - +8 ºC).
Förvara kassetten i ytterkartongen, ljuskänsligt.

Ska anta rumstemperatur innan användning. Kan förvaras i rumstemperatur (högst 25 ºC) i totalt 10 dagar.

Deltec kassett, 100 ml.

Inga särskilda anvisningar.