Sedering av barn och ungdomar inför odontologiskt ingrepp av begränsad omfatt­ning vid tidigare negativ erfarenhet av tandvård, generell ängslan eller behandlings­omognad.
Premedicinering av barn och ungdomar inför operativa ingrepp.

Midazolam APL ges 15-30 minuter före ingrepp/behandling­

Sedering av barn och ungdomar inför odontologiskt ingrepp­
Barn > 1 år med kroppsvikt > 10 kg: Vanlig dosering är 0,4 mg (0,4 ml)/kg kroppsvikt.
­Barn < 1 år, kroppsvikt < 10 kg eller med nedsatt allmäntillstånd: I samråd med barn- och/eller narkosläkare.

Premedicinering av barn och ungdomar inför operativa ingrepp
Barn > 6 månader: 0,3–0,75 mg (0,3-0,75 ml)/kg kroppsvikt.

Användning på barn yngre än 6 månader rekommenderas ej, då tillgängliga data är begränsade för denna patientgrupp.
­
­Rekommenderad maxdos: 10 mg (10 ml).

Dosen skall reduceras till patienter med hjärt- eller andningsproblem samt andra högriskpatienter. Barn under 5 år kan behöva högre doser (mg/kg) än äldre barn och ungdomar.

Känd överkänslighet mot midazolam, andra bensodiazepiner eller mot något hjälp­ämne.
Myasthenia gravis. Nedsatt medvetandegrad. Svår andningsinsufficiens och sömnapnésyndrom. Svårt nedsatt leverfunktion.

Allvarliga kardiorespiratoriska biverkningar har rapporterats. Dessa har inkluderat andningsdepression, apné, andningsstillestånd och /eller hjärtstillestånd. När midazolam ges i rekom­menderade doser är dessa biverkningar som regel ovanliga.
Möjlighet till assisterad andning skall alltid finnas tillgänglig. 
Midazolams centralnervösa effekter kan hävas med bensodiazepinantagonisten flumazenil. Se överdoseringskapitlet i FASS (N05C D08).

Högriskpatienter­
Speciell försiktighet bör iakttas när midazolam ges till högrisk­patienter med kronisk andningsinsufficiens, kronisk njursvikt, nedsatt leverfunktion, nedsatt hjärtfunktion eller kardiovaskulär instabilitet.
Dessa högriskpatienter kräver lägre dosering (se Dosering) och bör kontinuerligt övervakas för tidiga tecken på förändringar av vitala funktioner.

­Amnesi
­Midazolam orsakar anterograd amnesi, vars duration är direkt rela­terad till den administrerade dosen. Förlängd amnesi kan orsaka problem hos poliklinikpatienter, vilka beräknas gå hem efter ingreppet.

­Paradoxala reaktioner
­Paradoxala reaktioner såsom agitation, ofrivilliga rörelser (inkl toniska/kloniska kramper och muskeltremor), hyperaktivitet, fientlighet, raseriutbrott, aggress­ivi­tet, paroxysmal oro och våldsamhet, har rapporterats inträffa med midazolam. Dessa reaktioner kan inträffa med höga doser. Den högsta förekomsten av sådana reaktioner har rapporterats bland barn och äldre.

­Förändrad elimination­ av midazolam
­Midazolams elimination kan vara förändrad hos patienter som får substanser som hämmar eller inducerar CYP3A4 och dosen av midazolam kan därför behöva justeras (se Interaktioner).
Eliminationen av midazolam kan också vara fördröjd hos patienter med försämrad leverfunktion, låg hjärtminutvolym och hos nyfödda barn (se Farmakokinetik).

Premedicinering
­När midazolam används som premedicinering, är en noggrann observation av patienten efter administreringen obligatorisk eftersom den interindividuella känsligheten varierar och symtom på överdosering kan uppstå.
­
Midazolam APL innehåller sackaros. Patienter med något av följande sällsynta, ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: Fruktosintolerans, glukos-galaktosmalabsorption eller sukras-isomaltas-brist.
Midazolam APL innehåller metylparahydroxibensoat (metagin, E 218) och propylhydroxibensoat (propagin, E 216) som kan ge allergisk reaktion (eventuellt fördröjd).

Midazolam APL innehåller små mängder etanol, mindre än 100 mg per dos.

Farmakokinetiska interaktioner
Midazolam metaboliseras via (CYP3A4). Hämmare och inducerare av CYP3A kan öka respektive minska plasmakoncentrationerna och därmed effekterna av mid­azolam, vilket kräver dosanpassning.

Farmakokinetiska interaktioner med hämmare eller inducerare av CYP3A4 är mer uttalade för oralt midazolam jämfört med intravenöst, särskilt då CYP3A4 också förekommer i det övre gastrointestinala systemet. Detta beror på att vid oral administrering förändras både systemisk clearance och biotillgänglighet medan vid parenteral administrering är det endast förändringen i systemisk clearance som har betydel­se.

Efter iv singeldos av midazolam är betydelsen av den maximala kliniska effekten på grund av hämning av CYP3A4 mindre medan effektdurationen kan vara förlängd. Efter upprepad dosering av midazolam kommer dock omfatt­ningen och durationen av effekten att vara ökad i närvaro av CYP3A-hämmare.

Noggrann övervakning av de kliniska effekterna och vitala funktioner rekommen­deras vid användning av midazolam, med hänsyn till att de kan vara större och förlängda efter samtidig administrering med en CYP3A-hämmare, även om den ges en gång. Särskilt administrering av höga doser eller långtidsinfusioner av mid­azolam till patienter som får starka CYP3A4-hämmare, t ex under intensivvårds­behandling kan resultera i långvariga hypnotiska effekter, fördröjt uppvaknande samt andningsdepression, och dosjustering kan vara nödvändig.

Det bör beaktas att vid induktion tar det flera dagar innan maximal effekt erhålls och också flera dagar innan effekten försvinner. I motsats till en behandling under flera dagar med en inducerare, förväntas korttidsbehandling resultera i mindre uppenbara läkemedelsinteraktioner med midazolam. För starka inducerare kan emellertid en relevant induktion även efter korttidsbehandling inte uteslutas.

Midazolam är inte känt för att förändra farmakokinetiken av andra läkemedel.

CYP3A-hämmare
­ Svampmedel av azoltyp ­

Det skall noteras att om midazolam ges oralt kommer exponeringen att vara drastiskt mycket högre än vad som anges nedan, särskilt med ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol.

• Ketokonazol ökade plasmakoncentrationerna av intravenöst midazolam 5-faldigt medan den terminala halveringstiden ökade ca 3-faldigt. Om midazo­lam administreras samtidigt med den starka CYP3A-hämmaren ketokonazol bör det göras på en intensivvårdsavdelning eller liknande avdelning som kan säker­ställa noggrann klinisk övervakning och lämpligt medicinskt omhändertagande vid fall av andningsdepression och/eller förlängd sedering. Förlängda doseringsintervall och dos­justering bör övervägas, särskilt om fler än en intravenös singeldos av midazolam admini­streras. Samma rekommendation kan också gälla för andra svampmedel av azoltyp (se nedan) eftersom ökad sedativ effekt av intravenöst midazolam har rapporterats, fast i mindre omfattning.­

• ­ Vorikonazol ökade exponeringen av intravenöst midazolam 3-faldigt medan halvering­s­tiden för elimination ökade ca 3-faldigt.

• Flukonazol och itrakonazol ökade 2 till 3-faldigt plasmakoncentrationerna av intra­venöst midazolam förknippat med en 2,4-faldig ökning av den terminala halverings­tiden för itrakonazol respektive en 1,5-faldig ökning för flukonazol.­

• Posakonazol ökade cirka 2-faldigt plasmakoncentrationerna av intravenöst midazolam.­

Makrolidantibiotika

• Erytromycin resulterade i en 1,6-2-faldig ökning av plasmakoncentrationerna av intravenöst midazolam förknippat med en 1,5-1,8-faldig ökning av midazolams terminala halveringstid.

• Klaritromycin ökade midazolams plasmakoncentrationer med upp till 2,5 gånger förknippat med en 1,5-2-faldig ökning av den terminala halveringstiden.

• Roxitromycin ökade den terminala halveringstiden av oralt midazolam med 30 %.

HIV-proteashämmare

• S aquinavir och andra HIV-proteashämmare: Samtidig administrering med proteas­hämmare kan orsaka en stor ökning av midazolamkoncentrationen. Vid samtidig behandling med ritonavirboostrad lopinavir ökade midazolams plasmakoncentra­tioner 5,4-faldigt efter intravenös administrering, förknippat med en liknande ökning av terminal halveringstid.

Baserat på data för andra CYP3A4-häm­mare förväntas plasmakoncentrationen av midazolam att bli signifikant högre när midazo­lam ges oralt. Därför ska proteas­hämmare inte ges samtidigt med oralt administre­rat midazolam.

Kalciumblockare­

• Diltiazem: En singeldos av diltiazem ökade plasmakoncentrationerna av intra­ven­öst midazolam med ca 25 % och den terminala halveringstiden förlängdes med ca 43%.

• Verapamil/diltiazem ökade plasmakoncentrationerna av oralt midazolam3- respektive 4-faldigt. Den terminala halveringstiden för midazolam ökade med 41 % respektive 49 %.

Nefazodon
Nefazodon ökade plasmakoncentrationerna av oralt midazolam 4,6-faldigt, förknippat med en 1,6-faldig ökning av den terminala halveringstiden.

Aprepitant­
­Aprepitant gav en dosberoende 3,3-faldig ökning av plasmakoncentrationerna av oralt midazo­lam efter 80 mg/dag förknippat med en ca 2-faldig ökning av den terminala halve­ringstiden.

Grapefruktjuice
­Grapefruktjuice hämmar CYP3A4. Administrering av midazolam i kombination med grapefruktjuice kan leda till förhöjda plasmanivåer och förlängd effekt av midazolam på grund av nedsatt första passagemetabolism eller reducerat clearance. Intag av grapefrukt eller grapefruktjuice ska därför undvikas vid behandling med midazolam.

CYP 3A-inducerare­
Efivarenz
Efivarenz har visats öka kvoten av α-hydroximidazolam och midazolam 5-faldigt, vilket indikerar att efivarenz inducerar CYP3A4.

Rifampicin
Rifampicin minskade plasmakoncentrationerna av oralt midazolam med 96 % hos friska frivilliga och dess psykomotoriska effekt var nästan helt borta.

Karbamazepin/fenytoin
Upprepad dosering av karbamazepin eller fenytoin resulterade i en minskning av plasmakoncentrationerna av oralt midazolam med upp till 90 % och en förkortning av den terminala halveringstiden med 60 %.

Johannesört
Johannesört minskade plasmakoncentrationerna av midazolam med ca 20-40% förknippat med en minskad terminal halveringstid om ca 15-17%. Beroende på det specifika extraktet av Johannesört kan den CYP3A4-inducerande effekten variera.

Farmakodynamiska interaktioner
Sedativa/hypnotiska läkemedel
Samtidig administrering av midazolam med andra sedativa/hypnotiska läkemedel och CNS-depressiva substanser, inklusive alkohol, resulterar sannolikt i ökad sedering och andningsdepression. Exempel inkluderar opiatderivat (när de används som analgetika, hostdämpande medel eller som substitutionsbehandling), antipsykotiska, andra bensodiazepiner vid användning som ångestdämpande eller hypnotika, barbiturater, propofol, ketamin, etomidat, sedativa antidepressiva, äldre H1-antihistaminer och centralt verkande antihyper­tensiva läkemedel.

­Alkohol
Alkohol kan öka den sederande effekten av midazolam markant. Intag av alkohol bör absolut undvikas vid administrering av midazolam.

­Inhalationsanestetika
Midazolam sänker den alveolära minimikoncentrationen (MAC) av inhalations­anestetika.

Midazolam ger en tydlig påverkan på förmågan att köra och använda maskiner.
Sedering, minnesförlust, försämrad uppmärksamhet och försämrad muskelfunktion kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Innan midazolam ges bör patienten varnas för att framföra fordon eller använda maskiner tills fullständig återhämtning skett. Läkare/tandläkare bör bestämma när dessa aktiviteter kan återupptas. Det rekommenderas att patienten följs av någon efter utskrivningen/tandläkarbesöket.

Biverkningar som har rapporterats i kliniska studier på barn efter administrering av orala lösningar innehållande midazolam är illamående, kräkningar samt påverkan på andningsvägar såsom t ex, hypoxi, laryngospasm, andningsdepression, luftvägsobstruktion, hosta och hicka. Även agitation, ilska, hypotension, och diplopi har rapporterats.

Nedanstående biverkningar har rapporterats (frekvens okänd) efter intravenös administrering av midazolam till barn och/eller vuxna:

Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se

Symtom
Som för andra bensodiazepiner orsakar midazolam vanligtvis dåsighet, ataxi, dys­artri och nystagmus. Överdosering av midazolam är sällan livshotande om läkemed­let tas ensamt, men kan leda till areflexi, apné, hypotension, kardiores­pira­torisk depression och i sällsynta fall till koma. Om koma uppträder varar den vanligtvis i några timmar, men kan vara mer långvarig och cyklisk, särskilt hos äldre patienter. Bensodiazepinernas andningsdepressiva effekter är mer allvarliga hos patienter med respiratorisk sjukdom.
Bensodiazepiner ökar effekten av andra centralt lugnande medel, inklusive alkohol.

Behandlin g
Patienternas vitala funktioner bör följas och beroende på patientens kliniska status bör stödåtgärder sättas in. Patienter kan behöva symtomatisk behandling för effek­ter på hjärta och lunga eller centralnervösa effekter.Vid oralt intag bör ytterli­gare absorption förhindras med lämplig metod, t ex behand­ling med aktivt kol inom 1-2 timmar. Om aktivt kol används är skydd av luftvägarna nödvändigt för dåsiga patien­ter. Vid blandförgiftning bör ventrikel­tömning övervägas, dock inte rutinmässigt.
Vid allvarlig depression av CNS kan användning av flumazenil, en bensodiazepin­antagonist, övervägas. Den ska endast administreras under strikt övervakning. Den har en kort halveringstid (ca 1 timme) och därför behöver patienter som får flumazenil övervakas efter det att effekterna klingat av. Flumazenil ska användas med extrem försiktighet i närvaro av läkemedel som minskar kramptröskeln (t ex tricykliska antidepressiva). Se produktresumén för flumazenil för ytterligare information om korrekt användning.

Farmakoterapeutisk grupp: Sömnmedel och lugnande medel, bensodiazepinderivat

ATC-kod: N05CD08

Midazolam är ett derivat av imidazobensodiazepingruppen. Midazolam har en uttalad sederande och sömninducerande effekt. Den har även en ångestdämpande, antikonvulsiv och muskelrelaxerande effekt. Den farmakologiska effekten av midazolam karaktäriseras av en kort duration, vanligen 60-90 minuter, på grund av en snabb metabol transformering. Farmakologisk effekt ses inom 15-30 minuter efter peroral administrering.

Absorption
Midazolam absorberas snabbt efter peroral administrering, och genomgår en hög intestinal och hepatisk första passage-metabolism. Biotillgängligheten är mycket variabel, 9-71 % (medeltal 36 %) efter administrering av en oral lösning innehållande midazolam till barn i åldern 6 månader-16 år.

Distribution
När midazolam injiceras intravenöst, visar plasmakoncentrations-tidskurvan en eller två tydliga distributionsfaser. Distributionsvolymen vid steady state (V_ss) är 0,7-1,2 l/kg hos vuxna. V_ss är 1,2-2,0 l/kg efter administrering av 0,15 mg/kg av midazolam till barn (6 månader-16 år). Midazolam är till 96-98 % bundet till plasmaproteiner, främst albumin. Midazolam passerar långsamt och i obetydlig grad över till cerebrospinalvätska. Hos människa passerar midazolam långsamt över placenta in i fostrets blodcirkulation. Små mängder av midazolam har återfunnits i modersmjölk.

Metabolism
Midazolam elimineras nästan helt genom metabolism. Den fraktion av dosen som extraheras i levern har beräknats vara ungefär 30-60 %. Midazolam hydroxyleras av isoenzymet CYP3A4 i cytokrom P450-systemet och den huvudsakliga metaboliten i urin och plasma är alfa-hydroximidazolam. Alfa-hydroximidazolam är farmakologiskt aktiv.
Förhållandet i AUC mellan alfa-hydroximidazolam och midazolam är högre efter oral administrering av lösning (0,49-0,70) jämfört med intravenös administrering (0,20-0,39) hos barn i åldern 6 månader-16 år.

Elimination
I en klinisk studie på barn (ålder, 6 månader-16 år) varierade den genomsnittliga terminala halveringstiden mellan 2,7 och 4,8 timmar efter en oral dos på 0,25, 0,5 och 1,0 mg/kg av midazolam lösning. Liknande halveringstid (2,9-4,5 timmar) observerades efter intravenös administrering av 0,15 mg/kg midazolam. I samma grupp av patienter som fick 0,15 mg/kg intravenöst, varierade genomsnittligt totalt clearance mellan 9,3-11,3 ml/min/kg. Vuxna har ett lägre plasmaclearance på 300-500 ml/min (4,3-7,1 ml/min/kg hos en vuxen som väger 70 kg).
Eliminationshalveringstiden efter intravenös administrering är kortare hos barn i åldern 3-10 år (1-1,5 timme) än hos vuxna (1,5-2,5 timmar). Skillnaden är i överens­stämmelse med ett högre metaboliskt clearance hos barn.
Midazolam utsöndras framförallt via njurarna (60-80 % av den injicerade dosen) och återfinns som glukuroniderad alfa-hydroximidazolam. Mindre än 1 % av dosen utsöndras i oförändrad form i urinen.

Särskilda patientgrupper

Nyfödda och prematura barn
Eliminationshalveringstiden hos nyfödda barn är i genomsnitt 6-12 timmar, förmodligen på grund av en outvecklad lever och ett minskat clearance. Clearance har rapporterats till ca 1,84 ml/min/kg hos nyfödda i gestationsvecka > 39 och ca 1,17 ml/mig/kg hos nyfödda i gestationsvecka < 39.

Fetma
Medelhalveringstiden är längre hos överviktiga patienter än hos icke-överviktiga patienter (5,9 respektive 2,3 timmar). Detta beror på en ökning av distributionsvolymen med ungefär 50 % korrigerad för den totala kroppsvikten. Det är ingen signifikant skillnad i clearance mellan överviktiga och icke-överviktiga patienter.

Nedsatt leverfunktion
Kronisk leversjukdom förändrar farmakokinetiken för midazolam. Efter oral administrering av 15 mg midazolam, var C_max och biotillgänglighet 43 % resp 100 % högre, hos vuxna patienter med levercirros än vuxna individer med normal leverfunktion. I samma patientgrupp, efter intravenös administrering av 7,5 mg midazolam, var clearance av midazolam ca 40 % lägre och eliminationshalveringstiden var ca 90 % längre jämfört med vad som sågs hos patienter med normal leverfunktion. Midazolam bör titreras för önskad effekt hos patienter med kronisk leversjukdom.

Nedsatt njurfunktion
Eliminationshalveringstiden hos patienter med kroniskt nedsatt njurfunktion är samma som den hos friska försökspersoner.

Svårt sjuka patienter
Eliminationshalveringstiden för midazolam är förlängd upp till sex gånger hos svårt sjuka patienter.

Hjärtinsufficiens
Eliminationshalveringstiden är längre hos patienter med kronisk hjärtinsufficiens jämfört med den hos friska försökspersoner (se Varningar och försiktighet).

-

1 ml oral lösning innehåller:

Sackaros 158 mg
Etanol (96 %) 6 mg
Saltsyra (för pH-justering)
Arom (apelsin)
Natriumhydroxid (för pH-justering)
Metylparahydroxibensoat (konserveringsmedel E 218)
Propyl­para­hydroxibensoat (konserveringsmedel E 216)
Renat vatten

Blanda inte Midazolam APL med basiska lösningar. Midazolam fälls ut i basiska lösningar.

36 månader.

Förvaras vid högst 25 °C.

100 ml glasflaska med droplesskapsyl.

Inga särskilda anvisningar.