Epidural behandling av förlossningssmärta.

Bupivakain-sufentanil APL 0,6 mg/ml + 1,0 mikrog/ml administreras epiduralt.

Individuell dosering baserad på patientens ålder, vikt, fysiska kondition och hälsotillstånd samt övrig användning av läkemedel. Nedanstående doser är riktlinjer och doseringen ska anpassas efter blockadens utbredning och patientens allmäntillstånd.

Innan administrering av läkemedlet ska man förvissa sig om att nålen eller katetern är korrekt införd i det epidurala rummet.

Epidural behandling av förlossningssmärta
Vanligen ges en epidural bolusdos, ca 8 ml, följt av kontinuerlig epidural infusion med en hastighet på 5 ml/timme.
Vid otillräcklig effekt kan en ny bolusdos på 5 ml ges, dock tidigast 30 min efter första bolusdosen och högst en gång per timme.

Till patienter med nedsatt allmäntillstånd liksom vid nedsatt lever- eller njurfunktion och hypotyreodism ges lägre begynnelsedos. Patientens behov får sedan avgöra den individuella dosjusteringen.

Pediatrisk population­
Inga data finns tillgängliga

Monitorering
Allmäntillstånd, andning, sederingsgrad, blodtryck, blåsfunktion, smärtskattning, motorik.
Bupivakain-sufentanil APL kan ge andningsdepression. Skärpt övervakning bör ske under och efter behandling. Andningsdepression kan hävas med naloxon. Då effektdurationen av Bupivakain-sufentanil APL kan överskrida effektdurationen av naloxon fordras noggrann övervakning av patienterna. En upprepning av naloxondosen kan bli nödvändig.

Överkänslighet mot de aktiva innehållsämnena, lokalanestetika av amidtyp, andra morfinomimetika eller mot något hjälpämne.

Bupivakain-sufentanil APL ska inte administreras intravenöst under förlossningsarbete eller före avnavling under kejsarsnitt på grund av risken för andningsdepression hos det nyfödda barnet. Detta i kontrast till epidural användning under förlossningsarbete, under vilken sufentanil i doser upp till 30 mikrog inte har visats påverka tillståndet hos modern eller det nyfödda barnet (se avsnitt Graviditet och Amning).

Sekretstagnation, andningsdepression, förhöjt intrakraniellt tryck eller skallskador. Patienter med uttalad hypotension såsom vid kardiogen och hypovolemisk chock.

Bupivakain-sufentanil APL bör inte ges vid följande tillstånd: Svåra blödningar, sepsis, infektion vid injektionsstället, störningar i hemostasen som trombocytopeni och koagulationsstörning eller samtidig antikoagulantiabehandling, samtidig medicinering eller annat mediciniskt tillstånd som kan kontraindicera epidural administrering.
Samtidig medicinering med MAO-hämmare eller nyligen (inom två veckor) avslutad behandling med MAO-hämmare.

Bupivakain-sufentanil får endast ges om tillfredsställande övervakning sker och utvecklingen av patientens tillstånd och smärta följs.

Epiduralanestesi kan orsaka kardiovaskulär depression, speciellt vid samtidig hypovolemi. Försiktighet ska därför iakttas hos patienter med nedsatt kardiovaskulär funktion. Risken kan reduceras genom intravenös tillförsel av kristalloid eller kolloidal vätska. Blodtrycksfall ska behandlas omedelbart, till exempel med efedrin 5-10 mg intravenöst, som upprepas vid behov.

Akuta centralnervösa och kardiovaskulära toxiska effekter 
Som alla lokalanestetiska medel kan bupivakain orsaka akuta centralnervösa och kardiovaskulära toxiska effekter vid användning som leder till höga koncentrationer i blodet. Detta gäller speciellt efter oavsiktlig intravaskulär administrering eller administrering i rikt vaskulariserade områden.

­Andningsdepression
Med epidural administrering bör försiktighet iakttas i närvaro av andningsdepression eller nedsatt lungfunktion och i närvaro av fosterpåverkan. Patienten bör övervakas noga under och efter behandling då tidig andningsdepression kan uppstå. Försiktighet skall iakttas vid tecken som kan tyda på hypoxi hos fostret. Förekomsten av andningsdepression ökar med ökad dos. CNS-påverkande läkemedel kan förvärra andningsdepressionen. Andningsdepression (även klåda) kan hävas med naloxon.

­Kronisk lungsjukdom
Försiktighet vid bronkialastma eftersom opioider kan minska andningsdriften och öka luftvägsmotståndet.

Bradykardi
Bradykardi och eventuellt hjärtstillestånd kan inträffa om patienten har fått en otillräcklig mängd av antikolinergika eller när sufentanil kombineras med ickevagolytiska muskelavslappnande medel. Bradykardi kan behandlas med atropin.
Vid cirkulationssvikt vätska intravenöst, dobutamin och ev noradrenalin (initialt 0,05 mikrog/kg/min, ökas vid behov med 0,05 mikrog/kg/min var 10:e min), i svårare fall med ledning av hemodynamisk monitorering. Efedrin kan också prövas

­AV-block II eller III
Försiktighet bör iakttas hos patienter med AV-block II eller III eftersom lokalanestetika kan sänka myokardiets överledningsförmåga. Patienter som behandlas med antiarytmika klass III, t ex amiodaron, bör stå under noggrann övervakning och EKG-monitorering övervägas eftersom hjärteffekterna av bupivakain och klass III antiarytmika kan vara additiva.

Hypotoni-hypovolemi
Opioider kan orsaka hypotoni, speciellt hos patienter med hypovolemi. Underliggande symtomatisk hypotoni och/eller hypovolemi ska därför korrigeras innan behandlingen med Bupivakain-sufentanil APL påbörjas.

Nedsatt lever- och njurfunktion
Sufentanil metaboliseras huvudsakligen i levern och tunntarmen och bupivakain metaboliseras huvudsakligen i levern, vilket gör att eliminationen kan vara långsammare vid nedsatt leverfunktion.
Sufentanils farmakokinetik är samma hos dialyspatienter som genomgår njurtransplantation och friska kontroller.
Bupivakain-sufentanil APL ska titreras med försiktighet till patienter med nedsatt lever- och njurfunktion. Dessa patienter behöver en förlängd övervakning efter avslutad behandling.

Bupivakain-sufentanil APL ska ges med försiktighet till patienter med okontrollerad hypotyreodism och alkoholism. Dessa patienter behöver också en förlängd övervakning efter avslutad behandling. Även patienter med generellt nedsatt allmäntillstånd och myastenia gravis kräver speciell uppmärksamhet.

Antiarytmika
Bupivakain-sufentanil APL ska användas med försiktighet tillsammans med andra lokalanestetika eller klass IB antiarytmika då de toxiska effekterna med bupivakain kan vara additiva. Specifika interaktionsstudier med lokalanestetika och antiarytmika klass III, t ex amiodaron, har inte utförts men försiktighet rekommenderas.

CNS-hämmande medel
Samtidig behandling med andra CNS-dämpande medel, såsom opioider, sedativa medel, hypnotika, narkosmedel, fentiaziner, lugnande medel, muskelrelaxantia, sederande antihistaminer och alkoholaltiga drycker, kan förstärka den depressiva effekten och hypoventilering, hypotoni såväl som djup sedering, koma eller dödsfall kan förekomma.

CYP3A4-antagonister
In vitro data indikerar att sufentanil huvudsakligen metaboliseras av cytokrom P450 3A. Däremot har ingen in vivo hämning av erytromycin (en känd cytokrom P450 3A4 enzymhämmare) observerats. Trots att kliniska data saknas, tyder in vitro data på att andra potenta hämmare av detta enzym, t ex ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, kan hämma metabolismen av sufentanil. Detta kan innebära ökad risk för förlängd eller fördröjd andningsdepression. Samtidig behandling med ovannämnda läkemedel kräver särskild observation av patienterna; i synnerhet kan det vara nödvändigt att sänka dosen av Bupivakain-sufentanil APL.

­Monoaminoxidashämmare(MAO-hämmare)
Samtidig användning av MAO-hämmare och opioider kan leda till kraftiga och oförutsedda interaktioner, vilka inkluderar förstärkning av opiateffekter eller förstärkning av de serotonerga effekterna. MAO-hämmare har rapporterats öka effekten av narkotiska analgetika, särskilt hos patienter med hjärtsvikt. Därför bör Bupivakain-sufentanil APL inte användas inom 14 dagar efter avslutad behandling med MAO-hämmare.

Patienten bör informeras om att prestationsförmågan kan vara nedsatt en tid efter administrering av Bupivakain-sufentanil APL vad gäller uppgifter som kräver noggrannhet, t ex att köra bil och använda maskiner.

Information om biverkningsprofilen för kombinationen Bupivakain-sufentanil 0,6 mg/ml + 1,0 mikrog/ml är begränsad. Nedan presenteras biverkningsfrekvenser för monoterapi av bupivakain respektive sufentanil.

Bupivakain:

Biverkningar som orsakas av själva läkemedlet kan vara svåra att skilja från de fysiologiska effekterna av nervblockaden (t ex blodtryckssänkning, bradykardi), fall direkt orsakade av nålsticket (t ex nervskada) eller indirekt orsakade av nålsticket (t ex epiduralabscess). Neurologisk skada är en sällsynt men välkänd följdbiverkan till regional anestesi, särskild vid epidural- och spinalanestesi.

Sufentanil:  

Baserat på sammanslagna säkerhetsdata från kliniska studier var de vanligaste rapporterade biverkningarna följande (≥5% incidens): sedation, klåda, illamående och kräkningar.

Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se

Symtom ­
Bupivakain: Systemtoxiska reaktioner innefattar det centrala nervsystemet och det kardiovaskulära systemet. Sådana reaktioner orsakas av en hög koncentration av lokalanestetika i blodet, vilket kan uppkomma på grund av ofrivillig intravaskulär injektion, överdosering eller ovanligt snabb absorption från rikt vaskulariserade vävnader (se även Varningar och försiktighet).

CNS-symtom är liknande för alla lokalanestetika av amidtyp, medan symtom från hjärtat skiljer sig mer åt mellan olika läkemedel, både kvantitativt och kvalitativt.
­
Ofrivilliga intravaskulära injektioner av lokalanestetika kan orsaka omedelbara systemtoxiska reaktioner (inom sekunder till ett par minuter). Tecken på systemtoxicitet vid överdosering inträffar senare (15-60 min efter injektion) beroende på en långsammare ökning av koncentrationen av lokalanestetika i blodet.

CNS-toxicitet uppträder gradvis med symtom och reaktioner av stigande allvarlighetsgrad. De första symtomen är vanligtvis berusningskänsla, cirkumoral parestesi, domningar i tungan, hyperakusi, tinnitus och synstörningar. Svårighet att artikulera, muskelryckningar eller tremor är allvarligare och föregår generaliserade kramper. Dessa tecken ska inte tolkas som ett neurotiskt beteende. Medvetslöshet och grand mal kramper kan följa på detta och kvarstå från några sekunder till flera minuter. Syrebrist och hyperkapni uppstår snabbt under kramperna beroende på en ökad muskelaktivitet och otillräcklig ventilation. I allvarliga fall kan andningsstillestånd inträffa. Acidos förstärker de toxiska effekterna av lokalanestetika.

Återhämtningen är beroende av lokalanestetikans metabolism och distribution bort från centrala nervsystemet. Detta går snabbt såvida inte mycket stora mängder läkemedel injicerats.

Kardiovaskulära effekter innebär i allmänhet en allvarligare situation och föregås vanligen av tecken på CNS-toxicitet, som dock kan maskeras av generell anestesi eller stark sedering med läkemedel som bensodiazepiner eller barbiturater. Blodtrycksfall, bradykardi, arytmi och även hjärtstillestånd kan inträffa som en följd av höga systemiska koncentrationer av lokalanestetika. Kardiovaskulära toxiska effekter är ofta relaterade till depression av hjärtats och myokardiets ledningssystem vilket leder till minskad minutvolym, hypotension, AV-block, bradykardi och ibland ventrikelarytmier inklusive ventrikeltakykardi, ventrikelflimmer och hjärtstillestånd. Ofta föregås dessa tillstånd av tecken på allvarlig CNS-toxicitet, t ex i form av konvulsioner, men i sällsynta fall har hjärtstillestånd inträffat utan prodromala CNS-effekter. Efter en mycket snabb intravenös bolusinjektion kan en så hög blodkoncentration av bupivakain uppnås i koronarkärlen att cirkulationspåverkan uppträder enbart eller före effekter på CNS. Med denna mekanism kan då myokarddepression uppträda till och med som ett första symptom på intoxikation.

Sufentanil: Överdosering av sufentanil manifesterar sig som en förstärkning av de farmakologiska effekterna. Huvudrisker är andningsdepression, apné, sänkt medvetandegrad och cirkulationspåverkan med bradykardi och blodtrycksfall. Muskelrigiditet, myoklonier. Oro, excitation kan förkomma. Illamående och kräkningar.

Behandling ­
Bupivakain: Vid total spinalblockad ska adekvat ventilation säkras (fria luftvägar, syrgas, vid behov intubation och kontrollerad andning). Vid blodtrycksfall/bradykardi ges en vasopressor helst med inotrop effekt.

Om tecken på akut systemisk toxicitet uppträder ska administreringen av lokalanestetika omedelbart avbrytas. Behandling måste ges för att upprätthålla god ventilation, syretillförsel och cirkulation.

Syrgas ges alltid. Vid behov intubation och kontrollerad andning (ev med hyperventilation). Vid kramper diazepam. Vid bradykardi atropin.

Om cirkulationssvikt uppstår (hypotension, bradykardi) bör lämplig behandling med intravenösa vätskor, vasopressorer, inotropa ämnen och/eller lipidemulsioner övervägas. Ge vätska iv, dobutamin och ev noradrenalin (initialt 0,05 mikrog/kg/min, ökas vid behov med 0,05 mikrog/kg/min var 10:e min), i svårare fall med ledning av hemodynamisk monitorering. Efedrin kan också prövas. Vid cirkulationsstillestånd kan återupplivningsåtgärder under flera timmar vara befogat. Behandla eventuell acidos.

Barn ska ges doser i proportion till sin ålder och kroppsvikt vid behandling av systemisk toxicitet.

Sufentanil: I närvaro av hypoventilation eller apné, skall syrgas administreras och andningen bör assisteras eller kontrolleras vid behov. En särskild narkotisk antagonist, såsom naloxon, bör användas vid behov för att häva andningsdepression. Naloxon reverserar toxiska effekter, 0,4 mg iv till vuxen (barn 0,01 mg/kg), ev i upprepade doser för fullständig reversering; för partiell reversering 0,001 mg/kg iv och/eller im. Om andningsdepression är förknippad med muskelrigiditet kan ett intravenöst neuromuskulärt blockerande medel komma att krävas för att underlätta assisterad eller kontrollerad andning. Symptomatisk behandling i övrigt.

Patienten bör observeras noggrant, kroppsvärme och adekvat vätskeintag skall upprätthållas. Om mycket lågt blodtryck föreligger eller om det kvarstår, bör risken för hypovolemi övervägas och i förekommande fall kontrolleras med lämplig parenteral vätsketillförsel.

Farmakoterapeutisk grupp: Anestetika, opioidanestetika

ATC-kod: N01AH

Bupivakain
Bupivakain är ett lokalanestetikum av amidtyp som verkar genom jonkanal­blockad. Bupivakain har lång duration och har i högre doser en motorik­blockerande effekt. Lägre koncentrationer ger mindre effekt på motor-nervfibrer samt kortare duration och kan vara lämpligt vid t ex vid förlossningssmärta. Bupivakain kan användas vid smärttillstånd med neurogena komponenter.

Sufentanil
Sufentanil är ett opioidanalgetikum som har hög affinitet till µ-receptorn i CNS. Sufentanil är kemiskt besläktat med fentanyl. I farmakodynamiskt avseende påminner sufentanil om morfin, men är ca 100 gånger mer potent, har ett snabbare anslag och kortare duration. På grund av hög fettlöslighet penetrerar sufentanil snabbt blod-hjärnbarriären.
Sufentanil har ingen histaminfrisättande effekt.

­Kombination av lokalanestetika och opioid ger en förstärkt analgetisk effekt varför lägre doser än normalt kan användas av vardera substansen. Kombinationen ger en mer uttalad och långvarig smärtlindring med mindre motorikpåverkan än substanserna var och en för sig, och patienten kan lättare mobiliseras.

Bupivakain 

Absorption
Bupivakain absorberas fullständigt från epiduralrummet. Absorptionen är bifasisk med halveringstider på 7 min respektive 6 tim efter epidural administrering.

Distribution
Bupivakains distributionsvolym vid steady state är 73 l. Ca 95 % av bupivakain är bundet till plasmaproteiner, huvudsakligen till alfa-1-glykoprotein.
Bupivakain passerar placentan och den obundna koncentrationen bupivakain är ungefär densamma hos mamman och fostret. Den totala plasmakoncentrationen är lägre hos fostret som har en lägre proteinbindninggrad jämfört med mamman.

Metabolism
Bupivakain har ett plasmaclearance på 0,58 l/min. Bupivakain metaboliseras huvudsakligen i levern. De två största metaboliterna, 4-hydroxi-bupivakain och pipekolylxylidin, bildas via CYP 3A4.

Elimination
Eliminationshalveringstiden i plasma är i medeltal 2,7 tim efter intravenös administrering. Halveringstiden är längre efter epidural administrering vilket beror på att elimination av bupivakain styrs av den långsamma absorptionen från epiduralrummet.
Bupivakain utsöndras till största delen som metaboliter i urinen (<10 % som oförändrad substans). Små mängder av bupivakain utsöndras i modersmjölk.

Särskilda patientgrupper
Farmakokinetiken av bupivakain kan påverkas av patientens ålder samt av nedsatt lever- eller njurfunktion. Vid svår leversjukdom kan metabolismen av bupivakain minska och därmed halveringstiden bli längre.

Sufentanil 

Absorption
Maximal plasmakoncentration uppnås inom 10 min efter epidural administrering.

Distribution
Den centrala distributionsvolymen är ca 14 l och distributionsvolym vid steady state är 344 l. Ca 92,5 % av sufentanil är bundet till plasmaproteiner, huvudsakligen till alfa-1-glykoprotein.

Metabolism
Sufentanil har ett plasmaclearance på 0,89 l/min hos vuxna (70 kg person). Sufentanil metaboliseras huvudsakligen i levern och tunntarmen. Sufentanil metaboliseras främst via CYP 3A4.

Elimination
Efter intravenöst administrerande doser (250 -1500 mikrog) uppvisar sufentanil en trifasisk plasmakoncentrations-tids kurva med följande halveringstider: 2,3-4,5 min och 35-73 min och terminal halveringstid från 4,1 till 10-16 tim (den terminala halveringstiden ökar med ökande dos). De initiala halveringstiderna (halveringstiderna för distribution) bestämmer den tid som det tar för plasmakoncentrationerna att försvinna ur kroppen. Sufentanils farmakokinetik är linjär i det studerade dosintervallet.
Terminala halveringstider är cirka 165 min i CSF (cerebrospinalvätskan) och ca 355 min i plasma efter epidural administrering.

Ca 80 % av given dos utsöndras som metabolit inom 24 tim. Endast 2 % av dosen utsöndras i oförändrad form.

Nedsatt leverfunktion
Distributionsvolymen är något större och det totala clearance något mindre hos patienter med cirros jämfört med kontroller. Detta leder till en signifikant förlängning av halveringstiden med ca 30 % (se Varningar och försiktighet).

Nedsatt njurfunktion
Distributionsvolymen vid steady-state, totala clearance, fria fraktionen sufentanil och den terminala eliminationshalveringstiden hos patienter i dialys och som genomgår njurtransplantation skiljer sig inte från friska kontroller.

Det finns inga prekliniska data av relevans för säkerhetsbedömningen utöver vad som redan beaktas i produktresumén.

Natriumklorid 8,9 mg
Saltsyra/natriumhydroxid (till pH-justering)
Vatten för injektionsvätskor

Innehåller inte konserveringsmedel eller stabiliseringsmedel.

Alkalinisering kan medföra utfällning eftersom bupivakain är svårlöslig vid pH över 6,5.

24 månader.

Förvaras vid högst 25 ºC. Ljuskänsligt, förvaras i originalförpackningen.

Injektionsflaska med gummipropp av klorbutylgummi och aluminiumkapsyl, 50 ml.

Inga särskilda anvisningar.